新修订药法的十大制度创新

【编者按】新的《药品管理法》已经颁布多日，众媒体皆言此为最严药品法。其不仅对药品整个生产过程控制更严格，对假药的惩罚力度也再次加大。

本文首发于医药经济报，作者杨悦；经某站大健康编辑，供业内人士参考。

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医药行业热切期盼的《药品管理法》修订业已颁布并将正式实施。深入贯彻党中央对药品管理“四个最严”的要求，众多创新性的管理制度被写入药法，其中，至少有十项创新制度对医药行业影响重大，在这十项制度中，药品追溯制度、药物警戒制度更是全新的制度，其他制度多是根据国务院44号文件和两办42号文件中关于审评审批改革系列制度的创新成果提升为法律条款，进一步巩固改革成果，并在制度设计上有所改进和突破。

药品上市许可持有人制度

与前期试点相比，新修订药法在药品上市许可持有人的范围界定有新突破。新修订药法第三十条规定，药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等。与试点方案相比，持有人的类型进一步放宽。

药品上市许可持有人制度试点以及后续推进中，持有人主要是药品生产企业、药品研发机构或者科研人员，并扩展至集团持有子公司批准文号。《药品管理法》第三十条前瞻性地界定可能的持有人情形，取得药品注册证书的“企业”，包含集团持有、境外持有人的境内指定法人代理人（可能是经营企业）等情形，而把药品研制机构作为另一类持有人类型。个人并未在定义中出现，由于药品上市是全生命周期管理过程，个人无法承担相应的义务，个人想成为持有人，必须设立“企业”或创办研制机构才能持有注册证。

1.上市许可颁发前审查持有人能力  

对持有人的管理，实际上由原来的申请人类型限制转化为对持有人能力的要求。

第二十五条规定，对申请注册的药品，国务院药品监管部门不仅要审药品的安全性、有效性和质量可控性，还要审查申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力。后面三项能力的审查，更多依赖于对申请人的承诺和提供的证明的判断，并不是对持有人未来是否具备能力的保证。

2.明确上市许可允许转让  

药品批准文号原来一直不能转让，原来仅允许技术转让，转让后批准文号也发生改变。新修订药法规定上市许可可以转让，意味着确立了上市许可的产权地位，药品上市许可所有者拥有许可处置权，可以因为继承、收购、兼并重组、技术转让等申请许可转让。第四十条规定，经国务院药品监管部门批准，药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。

3.明确持有人义务责任  

第六条规定，国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度。药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。

4.确立持有人经营主体地位  

第三十二条和三十四条规定，药品上市许可持有人可以自行生产、自行经营药品，或者委托生产、委托经营药品。第四十九条明确，药品标签或者说明书上应该注明的信息中增加了药品上市许可持有人及其地址。上述规定可以解决试点期间，持有人因为不是生产企业而不能参加集中招标采购的问题。

持有人制度是《药品管理法》修订的基本制度、核心制度，是贯穿全法的一条主线，是强化企业主体责任、鼓励创新优化资源配置、简政放权等系列改革举措的综合体现。

药品追溯制度

新修订药法拟建立的追溯制度，实际上是通过唯一编码系统构建药品信息链，用信息链形成药品责任链，以备产品出现问题等情况下进行追踪和溯源，分清责任，并且便于产品的召回。

其中，持有人、生产经营企业和医疗机构是追溯责任方。与曾经实施过的电子监管码制度不同，国务院药品监管部门的职责是建立药品追溯标准和规范，而持有人、生产经营企业和医疗机构是追溯责任方。

第十二条即规定，国家建立健全药品追溯制度。国务院药品监管部门应当制定统一的药品追溯标准和规范，推进药品追溯信息互通互享，实现药品可追溯。第三十六条规定，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当建立并实施药品追溯制度，按照规定提供追溯信息，保证药品可追溯。

其次，中药饮片生产企业也要建立追溯体系。第三十九条指出，中药饮片生产企业履行药品上市许可持有人的相关义务，对中药饮片生产、销售实行全过程管理，建立中药饮片追溯体系，保证中药饮片安全、有效、可追溯。

此外，未按照规定建立并实施药品追溯制度，将受到行政处罚。第一百二十七条规定的法律责任是，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处10万元以上50万元以下的罚款。

药物警戒制度

第十二条规定，国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。药物警戒制度是本次修法的一大亮点，也是与国际接轨的制度，拓宽了原《药品管理法》中规定的药品不良反应监测和报告制度。

1.贯穿全生命周期  

药物警戒范围包括临床试验阶段和上市后阶段，甚至可以包括非临床研究阶段。

2.药物警戒的对象不仅仅是药品不良反应  

也包括其他与用药有关的有害反应，例如用药差错、质量问题等等。

3.药物警戒过程是监测、识别、评估和控制  

监测的是药品不良反应及其他与用药有关的有害反应，识别的是高于基线水平的信号，评估的是监测到的反应是否影响药品风险获益，控制的是不合理的风险。

第八十条即规定，药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。

4.新设相关违法处罚措施 

持有人应报告而没有报告不良反应的，未制定药品上市后风险管理计划的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处以罚款。

临床试验管理制度

新修订药法对药品审评审批制度改革中的临床试验系列制度上升为法律条款，主要包括默示许可制度、临床试验机构备案制度、拓展性临床试验制度。

一是改革临床试验管理制度。第十九条规定，国务院药品监管部门应当自受理临床试验申请之日起60个工作日内决定是否同意并通知临床试验申办者，逾期未通知的，视为同意。第二十二条明确，药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，申请人应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，包括责令采取上述措施。

二是开展生物等效性试验由审批制改为备案制。

三是药物临床试验机构由资格认定改为备案管理，具体办法由国务院药品监督管理部门、国务院卫生健康主管部门共同制定。

四是为临床试验技术审评与伦理审查并行留出空间。开展药物临床试验，应当符合伦理原则，制定临床试验方案，经伦理委员会审查同意。

五是建立拓展性临床试验的同情给药机制。对于严重危及生命且尚无有效治疗手段的患者，开创“拓展性临床试验”为期开辟加快获得新药的机制，不许审批，仅通过伦理审查即可以使用药品，但需满足第二十三条的要求——对正在开展临床试验的用于的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。

临床试验管理制度的核心是保护患者的安全和福祉，建立临床试验过程中的动态风险控制机制，建立容错机制，体现创新药临床试验与仿制药生物等效性管理不同的思路，是符合创新药的临床试验的高风险特征的管理制度。

优先审评与附条件审评制度

优先审评制度是一项实践中已经实施的审评审批改革措施，新修订药法更是明确了优先审评制度鼓励方向，包括——

1.特别规定儿童用药优先审评 。国家采取有效措施，鼓励儿童用药品的研制和创新，支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格，对儿童用药品予以优先审评审批。

2.短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药给予优先审评。国家鼓励短缺药品的研制和生产，对临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药予以优先审评审批。短缺药品优先审评制度首次入法。

3.建立附条件批准制度。为严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病等患者开通绿色生命通道，附带上市后研究或风险管理措施批准上市。对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，还可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。

药品标准管理制度

药品标准管理条款在新修订药法中有重大修订。标准是药品质量评判的基本依据，但不是唯一标准，标准应该是持续改进的，相关条款明确国家药品标准与核准的标准的关系，体现“最严谨的标准”。

明确了国务院药品监管部门核准的标准确立法律地位。核准的标准即所谓的注册标准，注册标准不是国家标准，但注册标准应当高于国家标准，这是国际上通行的规则。

第二十五条规定，国务院药品监管部门在审批药品时，对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书一并核准。第二十八条指出，药品应当符合国家药品标准。经国务院药品监督管理部门核准的药品质量标准高于国家药品标准的，按照经核准的药品质量标准执行；没有国家药品标准的，应当符合经核准的药品质量标准。这意味着，判断药品质量是否合格的标准首先是国家标准，但国家标准与核准的标准同时存在时，以核准的标准作为依据。

明确了核准的标准将作为产品放行、假劣药品的判定依据。第二十八条中，对产品的出厂放行，假劣药品判定将产生直接影响，其他条款中有关标准的执行均参照该条进行。产品放行不仅要符合国家标准，还要符合核准的标准。药品成分或含量不符合国家标准的，以及不符合核准的标准的也按假劣药品认定。

药品上市后管理制度

新修订药法在第七章药品上市后管理独立设立专章，体现了药品管理“风险管理、全程管控”的立法原则。

设立全新的风险管理计划条款。药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。

设定附条件批准中的条件完成期限要求。对附条件批准的药品，药品上市许可持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究；逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国务院药品监督管理部门应当依法处理，直至注销药品注册证书。

建立以风险为基础的生产变更管理制度。重大变更实行审批制，其他变更实行备案或者报告制，优化变更路径，提高变更效率，鼓励企业持续改进生产过程。其中第七十九条规定，对药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告。

明确持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构的疑似不良反应报告义务。第八十条规定药品上市许可持有人的药物警戒义务——持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。第八十一条规定，药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构发现疑似不良反应的，也应当及时报告。

确立药品召回制度的法律地位。《药品召回管理办法》（2007年局令第29号）已发布多年，但缺乏上位法依据，此次《药品管理法》修订第八十二条规定持有人应当主动召回存在质量问题或者其他安全隐患的药品，及时公开召回信息药品。上市许可持有人依法应当召回药品而未召回的，省、自治区、直辖市人民政府药品监管部门应当责令其召回。

第一百三十五条规定，药品上市许可持有人拒不召回的，处应召回药品货值金额五倍以上十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算；情节严重的，吊销药品批准证明文件、药品生产许可证、药品经营许可证，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，处二万元以上二十万元以下的罚款。药品生产企业、药品经营企业、医疗机构拒不配合召回的，处十万元以上五十万元以下的罚款。

建立定期药品上市后评价制度。药品上市许可持有人应当对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价，必要时，国务院药品监管部门可以责令开展上市后评价或者直接组织开展上市后评价。

实际上，药品上市后评价制度将改变以往对所有上市药品采用定期5年再注册的管理模式，改为常规再注册规定与根据上市后评价结果的适应性再注册管理相结合的方式，再注册的期限根据产品的上市后评价要求进行设定。经评价后的药品，疗效不确切、不良反应大或者因其他原因危害人体健康的药品，应当注销药品注册证书。已被注销药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用。已被注销药品注册证书、超过有效期等的药品，应当由药品监督管理部门监督销毁或者依法采取其他无害化处理等措施。

职业化专业化检查员制度

新修订药法设定职业化专业化检查员制度条款，落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中的检查员制度改革要求。需要注意的是，42号文件中要求建设职业化检查员队伍，而《药品管理法》第一百零四条规定，“国家建立职业化、专业化药品检查员队伍。检查员应当熟悉药品法律法规，具备药品专业知识”。“专业化”，是指具备药品专业知识。

职业化专业化检查员制度是改变未来监管方式的支撑性制度，由原来的定期进行各种质量管理规范（GXP）认证改为动态的依法依规检查，强化相对人的主体义务和责任。

《药品管理法》对药物非临床研究机构、药物临床试验机构、药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业没有规定GXP的认证制定，而是要求上述相对人持续依法、依照相应的质量管理规范生产经营药品。

2019年，7月中旬，国务院办公厅《关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》（国办发〔2019〕）36号设定的主要目标是，坚持职业化方向和专业性、技术性要求，到2020年底，国务院药品监管部门和省级药品监管部门基本完成职业化专业化药品检查员队伍制度体系建设。在此基础上，再用三至五年时间，构建起基本满足药品监管要求的职业化专业化药品检查员队伍体系，进一步完善以专职检查员为主体、兼职检查员为补充，政治过硬、素质优良、业务精湛、廉洁高效的职业化专业化药品检查员队伍，形成权责明确、协作顺畅、覆盖全面的药品监督检查工作体系。

假劣药管理制度

《药品管理法》改变对假药劣药范围宽泛的界定，回归按照药品功效的本质分类原则重新界定假药劣药。

一是对假劣药合并法律条款，不再设定按假劣药论处的情形。规定禁止生产（包括配制，下同）、销售、使用假药、劣药。假药共4种情形，劣药包括7种情况，在此不赘述。

二是将未经审批的药品单独作为违法行为以禁止性条款列出。

未经批准进口药品用于非自用目是违法行为。药品在中国境内上市，必须经过审批。第六十五条规定了医疗机构因临床急需进口少量药品也需要批准，进口的药品应当在指定医疗机构内用于特定医疗目的。个人自用携带入境少量药品，按照国家有关规定办理。第九十八条禁止未取得药品批准证明文件生产、进口药品；禁止使用未按照规定审评、审批的原料药、包装材料和容器生产药品。这项修改公众反响强烈，误以为“药神”所代表的海外代购将不再受到处罚，实际上这种解读和理解是错误的。

非个人自用目的未经批准进口药品单独设定处罚条款，与假药处罚相当。第一百二十四条规定，“未取得药品批准证明文件生产、进口药品；使用未按照规定审评审批的原料药生产药品”等情形的处罚。对违法单位的处罚包括没收，停产停业，罚款、吊销许可证；对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员的处罚包括罚款、十年直至终身禁业罚，并可以处于行政拘留。

罚款幅度与假药处罚相当，处药品货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算。但是，该条对未经批准进口少量境外已合法上市的药品，情节较轻的，可以减轻处罚；没有造成人身伤害后果或者延误治疗的，可以免于处罚。

三是关于假劣药是否需要检验的疑问。第一百二十一条规定，对假药、劣药的处罚决定，应当依法载明药品检验机构的质量检验结论。有人提出，是否所有假药、劣药的处罚决定都要载明检验结论，假设对超过有效性期的药品还要检验，检验结果可能合格而不能予以相应的处罚的担心。实际上，这种担心是不必要的，这里规定“依法”载明，后续还要有相应的配套规定，在《药品管理法实施条例》中予以明确，实际上并非所有的假劣药都需要载明质量检验结论。

最严厉的处罚制度

在“法律责任”一章，集中体现了最严厉的处罚，包括——

1.刑事责任单列  

第一百一十四条违反本法规定，构成犯罪的，依法追究刑事责任。这个条款，看似简单，实则蕴含着一种变化，法律责任条款中不再单独列出每种违法行为的刑事责任，但凡是构成犯罪的就要追究刑事责任，可以想见，未来《刑法》也要进行配套修改，重新设定违反《药品管理法》的行为构成犯罪的条款。

2.行政处罚到人，追究关键责任人责任  

梳理发现，共有9个法律责任条款对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员等关键责任人（包括使用单位的关键责任人）设定行政处罚措施，包括罚款、没收违法行为发生期间自本单位所获收入的一定比例的违法所得，终身禁业罚和行政拘留。

同时大幅提高行政处罚幅度。各项违法行为的处罚幅度均大幅提升。以假药为例，原来的罚款额度为按照货值金额的2-5倍处以罚款，新法修改为货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算。对劣药、无证经营、非法采购药品、违反GXP等行为也相应提高处罚幅度。但考虑到中药饮片的特殊性，为避免处罚过度，予以特殊规定，第一百一十七条最后一款规定，生产、销售的中药饮片不符合药品标准，尚不影响安全性、有效性的，责令限期改正，给予警告；可以处十万元以上五十万元以下的罚款。

3.建立信用管理制度，实行联合惩戒。

首次引入信用管理联合惩戒制度。第一百零五条规定，药品监管部门建立药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业、药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构和医疗机构药品安全信用档案，记录许可颁发、日常监督检查结果、违法行为查处等情况，依法向社会公布并及时更新；对有不良信用记录的，增加监督检查频次，并可以按照国家规定实施联合惩戒。对于什么样的违法违规行为进行联合惩戒还需配套法律文件细化。

4.建立首付责任制和惩罚性赔偿制度。

药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业或者医疗机构违反本法规定，给用药者造成损害的，依法承担赔偿责任。因药品质量问题受到损害的，受害人可以向药品上市许可持有人、药品生产企业请求赔偿损失，也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失。接到受害人赔偿请求的，应当实行首负责任制，先行赔付；先行赔付后，可以依法追偿。生产假药、劣药或者明知是假药、劣药仍然销售、使用的，受害人或者其近亲属除请求赔偿损失外，还可以请求支付价款十倍或者损失三倍的赔偿金；增加赔偿的金额不足1000元的，为1000元。

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