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华明基因检测基因突变与疾病关系

2019-12-18编辑：金星人气：

　　乳腺癌与 BRCA1/2 基因

　　BRCA1 和 BRCA2 均属肿瘤抑制基因，BRCA1/2 编码的蛋白作用于多种细胞生命活动过程，包括 DNA 损伤修复、基因转录调控和细胞周期调节等，携带 BRCA1/2 基因突变的女性不仅乳腺癌发病风险增加，卵巢癌以及其他恶性肿瘤的发病率也会增加。

　　欧美研究数据表明，女性 BRCA1 基因突变携带者 70 岁前发生乳腺癌累积风险为 57.0%-60.0%，70 岁前发生卵巢癌累积风险为 40.0%-59.0%;女性 BCRA2 基因突变携带者风险分别为 49.0%-55.0%和 16.5%-18.0%，相较于一般人群，BRCA1 和 BRCA2 基因突变携带者乳腺癌发病风险提高了 10-20 倍，2018 年 1 月美国食品药品管理局批准了用于治疗携带 BRCA 基因突变的 HER-2 阴性的转移性乳腺癌的治疗。

　　非小细胞肺癌与 EGFR/ALK 基因

　　蛋白酪氨酸激酶与肿瘤关系非常密切，它具有广泛的功能，能够调节正常细胞的许多行为。目前认为人类基因组中 1%基因编码蛋白激酶，大约有 90 多个酪氨酸激酶。酪氨酸激酶是一个大家族，按其结构分 EGFR/ALK 属于受体酪氨酸激酶。

　　在肿瘤形成的过程中，酪氨酸激酶受体与配体的结合是其发挥功能的第一步。

　　各种生长因子受体未与配体结合时，细胞内酶处于无活性状态，而一旦与配体结合，受体构象发生改变，多聚体形成等从而使胞内的酶激活。

　　如果受体突变失去胞外识别部位，细胞内的酶活性则持续处于较高的水平，而识别部位关键的点突变亦可能导致酶活性持续升高，这些变化往往导致细胞异常及癌的发生。

　　目前在临床上针对非小细胞肺癌应用最多的靶向治疗药物主要为针对 EGFR 受体胞内区的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂;抗血管内皮生长因子的单克隆抗体以及针对 ALK 基因突变的靶向治疗药物也逐渐在临床中有了越来越多的运用。

　　吉非替尼在细胞内与底物中的 ATP 竞争，抑制 EGFR 酪氨酸激酶磷酸化，从而阻断肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的生长、转移、和血管生成，并促进肿瘤细胞凋亡。

　　结肠癌与 MSH2 基因

　　人体细胞中存在的一种能修复 DNA 碱基错配的安全保障系统(即MMR 系统)，它是由一系列能特异性识别、双向切除并修复错配碱基的酶分子组成，错配修复基因能特异性地识别和修复 DNA 复制过程中出现的碱基错配，清除由简单重复序列复制错误而形成的不配对碱基，维持基因稳定性，降低自发突变，从而保证 DNA 复制高度保真性的功能。

　　已发现人类MMR 系统的基因中 hMLHl，hMSH2，hMSH3，hMSH6，hPMSl，hPMS2 与大肠癌有关的基因，目前研究最多的是hMSH2、hMLH1。hMSH2 和 hMLH1基因突变占所有检测到的突变的 90%以上。

　　MMR 缺失会导致 DNA 链错配的积聚，从而导致微卫星不稳定性。错配修复基因缺失引起微卫星不稳定，微卫星重复序列中 30 多个基因突变，如 DNA 修复蛋白 MRE11A、hRAD50、转化生长因子 β 受体 Ⅱ、胰岛素样生长因子受体 Ⅱ、前凋亡因子 Bax、错配修复蛋白 MSH3 和 MSH6 等。

　　这些基因在细胞功能及转导途径中发挥多种作用，其突变的急速积聚可诱发大肠癌的发生。

　　恶性黑色素瘤与 BRAFV600E

　　BRAF 是丝氨酸/苏氨酸蛋白酶，其是 RAF 激酶家族的 3 个主要成员(ARAF、BRAF、CRAF)之一，该蛋白由3个保守结构域组成，它可以激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路。

　　BRAF位于7q34染色体，在黑色素瘤细胞、肺癌、肝癌、甲状腺乳头状癌、结直肠癌细胞均可见不同比例的BRAF表达，而恶性黑色素瘤与甲状腺乳头状癌突变最常见，据相关统计两类肿瘤突变率分别约为60%-80%，29%-83%。

　　RAS-RAF-MEK-ERK级联信号通路是细胞生长、増殖、分化和调亡的关键通路，BRAF基因突变是MAPK通路异常活化机制之一。

　　BRAF的突变类型有V600E、V600K、V600R、V600D等，然而90%以上突变是BRAF蛋白第600位的颁氨酸被谷氨酸取代，即BRAFv600E，这种突变的发生能显著提髙BRAF激酶活性，其激活MAPK信号通路的传导异常，导致黑素细胞转化成黑素瘤细胞。